Z nominacji kapituły warmińskiej został w 1507 roku osobistym sekretarzem i lekarzem swojego wuja biskupa warmińskiego Łukasza Watzenrode. Odtąd rezydował i mieszkał na zamku w Lidzbarku Warmińskim. Brał udział prawie we wszystkich czynnościach dyplomatycznych i administracyjnych biskupa. Uczestniczył m.in. w zjazdach stanów Prus Królewskich. W 1507 był obecny na koronacji Zygmunta I Starego w katedrze wawelskiej. W 1509 uczestniczył w sejmie krakowskim.
Wtedy też dał do druku w krakowskiej oficynie Jana Hallera swój przekład prozą na łacinę z greki zbioru 85 wierszy w postaci fikcyjnych listów "obyczajowych, sielskich i erotycznych" bizantyjskiego historyka z VII wieku Teofilakta Symokatty, wydany pod tytułem Theophilacti scolastici Simocati epistolae morales, rurales et amatoriae interpretatione latina z dedykacją swemu wujowi biskupowi warmińskiemu Łukaszowi Watzenrode.
W tym samym roku opracował tzw. komentarzyk pod tytułem Nicolai Copernici de hypothestibus motuum coelestium a se constitutis commentariolus o teoriach ruchu ciał niebieskich, zarys teorii heliocentrycznej i rozpowszechnił go w licznych odpisach. Fragment tego dzieła zamieścił Tycho Brahe w swoim traktacie Astronomiae instauratae progymnasmata, wydanym w Pradze w 1602.
W roku 1510 przeniósł się do Fromborka i sporządził mapę Warmii. Pierwszym utworem poetyckim Kopernika był zamieszczony w epitalamium Jana Dantyszka grecki epigramat z 1512, napisany z okazji ślubu Zygmunta Starego z Barbarą Zápolyą.
W kwietniu 1512 uczestniczył w wyborze nowego biskupa warmińskiego Fabiana Luzjańskiego. Wraz z kapitułą warmińską podpisał 7 grudnia 1512 tzw. układ w Piotrkowie, który gwarantował kapitule prawo wyboru biskupa. Złożył następnie przysięgę wierności królowi Polski Zygmuntowi I. Na apel Soboru Laterańskiego w 1513 roku opracował i wysyłał do Rzymu własny projekt reformy kalendarza. Wówczas też otrzymał od kapituły warmińskiej dom we Fromborku, gdzie w 1514 kupił na własność za 175 grzywien srebra basztę północno-zachodnią w obrębie wewnętrznych murów warowni fromborskiej. Było to miejsce dogodne do obserwacji astronomicznych, a na jej zapleczu zbudował płytę obserwacyjną (pavimentum) i sporządził wzorowane na starożytnych instrumenty astronomiczne (kwadrant, triquetrum i sferę armilarną). We Fromborku przeprowadził około 30 zarejestrowanych obserwacji astronomicznych. Obserwował m.in. Marsa i Saturna, przeprowadził serię czterech obserwacji Słońca. Odkrył wówczas zmienność mimośrodu Ziemi i ruch apogeum słonecznego względem gwiazd stałych.W 1516 został wybrany przez kapitułę warmińską administratorem dóbr wspólnych kapitulnych, z siedzibą w Olsztynie. Stąd w latach 1516–1521 zarządzał folwarkami kapituły w komornictwach olsztyńskim i melzackim. W latach 1516–1519 przeprowadził zakrojoną na szeroką skalę akcję kolonizacji opuszczonych łanów we wsiach, będących w posiadaniu kapituły. Świadectwem tego są sporządzone przez niego regesty Locationes mansorum desertorum. W czasie wojny polsko-krzyżackiej 1519–1521, wobec opuszczenia Warmii przez większość członków kapituły, na barkach Kopernika spoczęło zadanie obrony zamków warmińskich. Wzmocnił wówczas m.in. fortyfikacje zamku olsztyńskiego, tak, że nadciągające w 1521 wojska krzyżackie zrezygnowały z jego oblężenia.
W styczniu 1520 został wydelegowany przez kapitułę do negocjacji z wielkim mistrzem zakonu krzyżackiego Albrechtem Hohenzollernem w sprawie zwrotu zagarniętego przez Krzyżaków Braniewa. W dowód uznania kapituła przyznała Kopernikowi tytuł komisarza Warmii. Do zadań tego urzędu należała odbudowa gospodarcza zniszczonego w czasie wojny dominium warmińskiego. 25 lipca 1521 na Sejmie Stanów Pruskich w Grudziądzu Kopernik wystąpił z napisaną przez siebie mową Querela Capituli contra mgrum Albertum et eius ordinem super iniuriis irrogatis 1521 sub induciis belli (Skarga kapituły na mistrza Albrechta i jego zakon z powodu krzywd wyrządzonych w roku 1521 podczas zawieszenia broni).
W 1517 powstała nieoficjalnie pierwsza wersja traktatu monetarnego zidentyfikowana jako napisana przez Mikołaja Kopernika. W 1519 napisał on drugą wersję traktatu monetarnego, różnie nazywaną, w zależności od tłumaczenia i przekładu, między innymi Traktatem o monetach. Na zjeździe stanów Prus Królewskich wGrudziądzu (rozpoczętym 17 marca 1522 roku), wygłosił publicznie traktat o monetach (21 marca). Kopernik w zwięzły sposób sformułował pięć podstawowych postulatów, współcześnie nazywanych monetarnymi, które zostały wyjaśnione poprzez przykłady, porównania i paralele historyczne. Kopernik opowiadał się między innymi za ścisłą kontrolą liczby mennic działających na obszarze Prus. Myśl ekonomiczna, w dziedzinie określanej obecnie jako polityka pieniężna, została później jeszcze bardziej rozwinięta. W 1528 Kopernik ukończył dzieło tłumaczone jako Sposób bicia monety.
W czasie wojny polsko-krzyżackiej w latach 1520–21, na zamku w Olsztynie w dniu 16 listopada 1520 roku własnoręcznie zredagował list do króla Zygmunta Starego prosząc go o pomoc zbrojną przeciw Krzyżakom i zapewniając o wierności pisał, że czynić będzie to, "co przystoi ludziom szlachetnym i uczciwym oraz bez reszty oddanym Waszemu Majestatowi – nawet jeśliby przyszło zginąć". List Kopernika został przejęty przez Krzyżaków i nie dotarł do adresata. Jednakże król inną drogą dowiedział się o zagrożeniu głównej twierdzy w południowej Warmii i w końcu listopada 1520 nadesłał posiłki – stu zbrojnych pod dowództwem Henryka Peryka z Janowic.
Współpracował z Bernardem Wapowskim w opracowaniu mapy Królestwa Polskiego i Litwy.
W 1537 został zatwierdzony przez króla jako jeden z czterech kandydatów na biskupa warmińskiego.
W latach 1538-39 biskup Jan Dantyszek posądził Mikołaja Kopernika o konkubinat, nakazując mu zwolnić gospodynię,Annę Schilling i przygotowując proces kanoniczny.
W Bazylei w 1541 roku wyszło drukiem drugie wydanie Narratio prima, a Mikołaj Kopernik dokonał ostatniej w swym życiu obserwacji astronomicznej (zaćmienia Słońca).
W 1629 Jan Brożek odnalazł i opublikował łaciński poemat Mikołaja Kopernika Septem sidera.Zmarł we Fromborku 24 maja 1543 roku na skutek wylewu.
